Debitiravši u sezoni 2004./05., srušio je ligaški rekord za najmlađeg igrača koji je zaigrao u ligaškoj utakmici, a postao je i najmlađi strijelac u istoriji. Slijedila su velika priznanja budući da je Barcelona u Messijevoj debitantskoj sezoni osvojila prvenstvo i Ligu prvaka. Prekretnicom se pokazala sezona 2006./07.: postao je standardni prvotimac, postigavši hat-trick u El Clásicu i završivši sezonu s 14 golova u 26 ligaških utakmica. Njegova vjerojatno najbolja sezona bila je 2008./09., u kojoj je postigao 38 golova i bio sastavni dio momčadi koja je osvojila tri trofeja. U decembru 2009. osvojio je Zlatnu loptu France Footballa, nagradu World Soccera za nogometaša godine i FIFA-inu nagradu za fudbalera godine. Messi je bio najbolji strijelac sa šest postignutih pogodaka, uključujući dva u finalu, Svjetskog fudbaleskog prvenstva mladih. Ubrzo nakon toga, postao je standardni član argentinske seniorske fudbalske reprezentacije. 2006. je postao najmlađi Argentinac koji je zaigrao na Svjetskom fudbalskom prvenstvu, a sljedeće je godine bio osvajač srebrne medalje na Copa Américi. Na Olimpijskim igrama 2008. u Pekingu osvojio je zlatnu medalju, svoje prvo međunarodno priznanje.